▌ 导语：
近日，权威学术期刊《自然》杂志同时刊登了两篇来自不同团队的文章，展示了一种突破性的癌症新疗法——肿瘤新抗原疫苗的效果。分别来自美国和德国的两个团队，使用不同的方法制造了针对每个患者的个体化疫苗，在晚期黑素瘤患者身上的初步试验取得了良好的疗效。这两项研究开启了真正的癌症个体化治疗方案的大门，有望为这个领域带来深远的影响。
▌ PD-L1和PD-1抗体药物
癌症免疫疗法是最近几年来兴起的一种治疗癌症的新思路，针对PD-1和PD-L1通路的抗体药物便是其中的代表。癌症免疫疗法的基本原理，是调动患者自身的免疫系统，使其像攻击入侵的细菌一样攻击癌细胞。理论上，这种疗法可以使免疫系统识别出癌细胞，产生长期的抗癌效果，并且对于患者的副作用比放化疗药物更小。
不过，癌细胞非常“狡猾”，会利用人体内调节免疫系统的一些机制，躲过免疫系统的攻击，PD-L1/PD-1通路便是其中之一。通常情况下，PD-L1主要表达在免疫细胞和表皮细胞上，当它与表达在T细胞上的PD-1受体结合时，可以抑制T细胞增殖，甚至引起T细胞凋亡，从而保护自身不被攻击。许多癌细胞恰恰利用了这一点，也大量表达PD-L1，从而躲过T细胞的攻击。PD-L1和PD-1抗体药物可以阻断这个信号通路，恢复T细胞将癌细胞识别为入侵者的能力，从而达到抗癌效果。
▲PD-L1和PD-1抗体药物工作原理
（图片来源：Smart Patients）
以百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的nivolumab（Opdivo）和默沙东（Merck Sharp & Dohme）的pembrolizumab（Keytruda）为代表的PD-L1/PD-1抗体药物，可以说是目前肿瘤领域的明星药物。但是，他们在阻断PD-L1和PD-1信号通路之后，免疫系统对癌细胞和正常表达PD-L1的细胞都会发动攻击，因此仍然具有相当的副作用。
因此，如何指导免疫系统选择性地对癌细胞发起攻击，自然成为了一个新的研究焦点。以CAR-T为代表的一些新型免疫疗法，可以指导T细胞识别那些表达特定表面抗原的癌细胞，不过这些方法目前还只适用于一些特定的癌症。
▲CAR-T细胞疗法
（图片来源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）
在识别癌细胞方面，最前沿的技术之一就是肿瘤新抗原疫苗，这是一种真正的个性化治疗方案。癌细胞在快速生长和增殖过程中，往往来不及修复DNA在复制过程中出现的错误，因此会出现许多新的突变蛋白，称之为肿瘤新抗原。这些新抗原是癌细胞特有的，因此成为了区分癌细胞和正常细胞的理想选择。此外，每个患者身上的肿瘤出现的突变都不尽相同，通过测序寻找每个患者特有的突变，才能做到真正的对症下药，制造出个性化癌症疫苗。
分别来自美国波士顿Dana-Farber癌症中心和德国美因茨大学的两个团队，使用了不同的方法来制造疫苗。首先，他们都从患者身上的肿瘤取得了活检样本并进行测序，每个样本都可能带有成百上千个新突变。这两个团队分别使用自己独特的算法来预测哪些突变最有可能引起免疫反应。然后他们分别制造了以多肽片段和RNA为基础的疫苗，并在晚期黑色素瘤患者身上展开了试验。
华裔学者Catherine Wu博士领衔的Dana Farbar团队使用的是多肽疫苗，他们为每位患者制造了包括13-20种不同的含有新抗原的多肽片段疫苗，然后在6位有高复发风险的黑色素瘤患者身上开展了临床试验。数据显示，60%的多肽在患者体内引起了T细胞免疫反应。在这6位患者中，4位患者在接受疫苗两年后没有出现复发迹象。另外2名患者出现了复发迹象，但是在接受了PD-1抗体药物治疗后获得了完全缓解。
▲Catherine Wu博士团队制备多肽疫苗的过程，及在6位患者中的效果
（图片来源：《Nature》）
另一组由Ugur Sahin教授率领的美因茨大学团队使用了RNA疫苗，他们为每位患者制造了含有不超过10种不同的编码新抗原的RNA片段，并在13位黑色素瘤患者身上展开了试验。这些RNA片段中也有60%在患者体内引起了T细胞免疫反应。在这13位患者中，8位患者在接受疫苗后一年内没有出现复发迹象，其他5名患者在接受疫苗时肿瘤已经出现扩散，其中2名患者在接受疫苗后肿瘤缩小，另外1名患者在接受PD-1抗体药物后得到完全缓解。
▲Ugur Sahin教授团队制备RNA疫苗的过程，及在13位患者中的效果
（图片来源：《Nature》）
以上结果显示，这两种不同的肿瘤新抗原疫苗在小规模的临床试验中均取得了良好的效果。首先，通过算法预测的新抗原中的大部分能够引起T细胞免疫反应；其次，患者的病情得到了有效地控制，尽管没有相应的对照组，但这类晚期黑色素瘤患者的复发率通常高达50%以上。初步数据还显示，这类新抗原疫苗与PD-1抗体药物能够产生协同效应，这将会是下一步研究的重点方向。
然而，这个方法目前还面临着一些挑战，其中最大的问题是制造疫苗的时间。目前，这两个团队都需要大约3个月的时间来为每位患者制造个体化疫苗。对于晚期癌症患者来说，这么长的时间内病情很可能会出现进展。不过两方均表示随着规模变大，生产过程可以加速。Dana-Farber癌症中心的Wu博士表示，她的方法可以将生产时间缩短到6周以内。此外，新抗原疫苗在其它肿瘤中能否取得同样的效果还有待试验证实。
没有参与这两项研究的Parker癌症免疫疗法研究院的研发副总裁Fred Ramsdell博士表示：“这两项研究在本质上最大限度地提高了对仅在单个患者肿瘤细胞上表达的蛋白的反应，这就像你接受了一种针对只会感染你的流感病毒的疫苗。”
目前，这两种新抗原疫苗均已进入后续研发阶段。Wu博士及其同事们共同创建了Neon Therapeutics。Ugur Sahin教授同时也是德国生物技术公司BioNTech的首席执行官。这两家公司正在分别进行更大规模的1期临床试验。
我们期待这些试验能取得好的结果，早日为患者带来更高效的个体化癌症疫苗。
参考资料：
[1] Personalized Cancer Vaccines Look Promising in Two New Studies
[2] An immunogenic personal neoantigen vaccine for patientswith melanoma
[3] Personalized RNA mutanome vaccines mobilizepoly-specific therapeutic immunity against cancer
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