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精准医疗时代,它是创造了奇迹的新药!

导语:

屡创造了奇迹的新药,叫做larotrectinib。它是今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,最耀眼的新星之一。






故事

德里克(Derek Laurie)是一名拖车司机,这不是份轻松的工作。由于工作需要,他经常需要在失事的车辆周围爬上爬下,偶尔甚至要游到湖里去捞车。所以,他一直忽略了背上的疼痛,以为这只是轻微的肌肉拉伤,或者只是啤酒喝多了。直到有一天,他突然发现,自己走不了路了。



惊慌失措的他被送往了当地的一个急诊室。从医生口中,德里克听到了一个更糟糕的消息:他的背上长了一个大肿瘤,已经到了IV期。硕大的肿瘤压在了他的脊椎上,影响了他的行走能力。按照当时的医疗条件,德里克最多只有两年可以活。

“没人知道肿瘤是哪儿来的,也不知道它为什么会出现,”德里克说:“他们只知道你体内有一条丑陋的基因,使你死亡。”

他的未婚妻无法接受这个事实。他们卖掉了自己的房子、雪地摩托、以及大多数值钱的东西,开着拖车到处寻找医生。白天,他们在诊所寻求治疗;晚上,他们就在车上过夜。在南卡罗来纳州的一家小诊所里,医生对德里克的肿瘤进行了测序,然后建议他参加一项临床试验,看看一款针对他肿瘤突变的新疗法是不是能派上用场,德里克点了点头。

点头的那一瞬间,德里克与他的未婚妻也许曾期望,这个绝望中做出决定能够拯救他的生命。他们只猜对了一半。事实上,在接受治疗后不到一天,德里克的症状就得到了缓解;72个小时后,他甩掉了拐杖,开始自主行走;两周后,他的胃口恢复了。在与孩子们打闹时,他和健康人看上去没有什么两样。

这款为德里克创造了奇迹的新药,叫做larotrectinib。今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,它是最耀眼的新星之一。


理解癌症的全新角度
包括德里克在内,一共有50名患者参与了这项临床试验。有意思的是,他们的癌症类型和德里克并不完全相同。据统计,在这50名患者里,一共有17种不同的癌症。也就是说,他们的肿瘤病发部位有着很大的差异。

但他们之间有个共同点——这些肿瘤中,都出现了一个基因突变。这个基因编码了原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK),当它与其他基因发生融合时,就会产生不正常的生长信号,导致肿瘤的出现。德里克与其他入选该试验的患者,体内的TRK蛋白的基因都出现了异常。


▲TRK蛋白家族包括TRKA,TRKB和TRKC的三种细胞受体蛋白,分别由NTRK1,NTRK2和NTRK3基因编码。

(图片来源:Loxo官网)


大卫·海曼(David Hyman)教授是纽约纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的早期药物开发负责人,同时也是这项临床试验的负责人。他说,这体现了“精准医学最初许下的承诺”。海曼教授指的是有朝一日,我们会根据每一个肿瘤的遗传学特征来选择治疗手段,而不是肿瘤的发生部位。

这是理解癌症的全新角度。20多年前,海曼教授参与了Gleevec的研发,这是人类历史上首款研制成功的小分子靶向药物。Larotrectinib的横空出世,则是精准医学概念不断延伸的最佳注脚。遗传学与肿瘤学的交织,注定不可避免。


一家勇敢的公司
研发larotrectinib的公司叫做Loxo Oncology,是其创始人Joshua Bilenker博士灵光一现的成果。在2004到2006年期间,Bilenker博士任职于美国FDA,在肿瘤部门帮助审核新药的上市。短暂的FDA工作生涯让他意识到,这并不是他想要做的。被动等待新药上市太慢了,他想要主动出击,带来抗癌新药。

在Bilenker博士的设想里,一家成功的抗癌公司应该有着简单的结构——它有着一款新药,能在癌症早期杀死肿瘤,而且效果良好。在这个大前提下,Loxo Oncology将研发的重点放在了由于基因突变导致的癌症上。举例来说,在人体内,一些基因原本应该处于“关闭”状态。然而在罕见的情况下,它们与另一些一直处于“开启”状态的基因发生了融合,从而诱发异常的生理现象。TRK基因融合就是这样的例子,这也是Loxo Oncology选择的前进方向:只要能有效靶向融合的TRK基因,就有望从根源上解决癌症。这个思路简单直白,符合Bilenker博士对成功疗法的定义。


▲当TRK基因跟另外一条染色体上的其他基因发生融合时,融合基因突变会导致癌症并促使肿瘤生长。

(图片来源:Loxo官网)


然而这个思路却有着现实上的困境:TRK基因融合并不常见。“我筛查的病人超过了200名,其中只有两个带有TRK突变。”丹娜-法伯癌症研究所(Dana–Farber Cancer Institute)的肿瘤学家George Demetri博士说道。

这意味着研究人员需要不懈地在全美,乃至全球寻找患者。像德里克这样患者非常少见——毕竟他居住的地方离临床试验中心只有4小时的车程。在更常见的情况下,患者来自五湖四海。“我们的患者来自阿拉巴马,来自巴西,来自全球各地,” 海曼教授说:“其中一些人来自温暖的地区,甚至不用穿外套。他们被纽约的冬天冻得够呛。”

“我们为什么不仔细筛查患者的基因情况呢?” Bilenker博士说:“这可能不是许多大公司会采取的方法,我们为自己的策略感到自豪。”


未雨绸缪
Larotrectinib在最初的试验中取得了相当不错的成绩。在50名接受治疗的患者中,有76%的患者的肿瘤出现了明显的缩小。这些病情得到缓解的患者里,又有79%的患者在治疗的1年后,依旧没有出现肿瘤复发。精准的患者筛选,有力的靶向新药,良好的治疗效果。一切都如同预计般顺利。

但Loxo Oncology没有放松警惕。之前的大量数据表明,靶向基因的抗癌药,效果往往不会太持久。在有效缓解病情的几年后,癌症往往会卷土重来。为了抑制复发的癌症,患者们需要更新的药物。

▲在首个新药临床试验时,下一代TRK融合抑制剂已经进入临床试验。

(图片来源:Loxo官网)


等到癌症复发时再做研发,可能就太晚了。因此,Loxo Oncology在研发管线中添加了一款在研新药,专门用于预防larotrectinib潜在的抗药性。这款名为LOXO-195的新药于今年5月向FDA提交IND申请,目前正处于1期临床阶段。在接受larotrectinib治疗的患者里,有2名复发的患者已经接受了LOXO-195的治疗,他们的肿瘤大小在第二款新药的作用下,再次出现了缩小。值得一提的是,在进行首个新药临床试验时,就应用自主研发的二线疗法,同样是Loxo Oncology带来的创新。


后记
如果在第二款新药的治疗后,肿瘤依旧出现复发,患者该怎么办?没有人知道答案。在佛罗里达,这两款新药曾一度成功控制住了一名年幼纤维肉瘤儿童患者的病情,却没能最终从死神手中挽回夺下她的生命。这个令人心碎的故事也提醒我们,人类尽管已经取得了巨大的成就,但离攻克癌症,还有不小的距离。

我们向每一名科研人员、新药研发人员、参与临床试验的患者、以及其他相关人士致敬。是他们加深了我们对癌症的认识,启发克敌制胜的新战略。我们也衷心祝愿更多抗癌新药能够丰富我们的武器库,帮助人类打赢这场旷日持久的战役。

参考资料:
[1] A New Cancer Drug Helped Almost Everyone Who Took It. Almost. Here's What It Teaches Us
[2] What A Toddler And Her Tumor Can Teach Us About Cancer Research

[3] Loxo Oncology官方网站


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