▌ 导语：
近日，5名肿瘤免疫疗法先驱荣获沃伦·阿尔珀特奖的新闻刷爆了很多人的朋友圈，大家纷纷为耶鲁陈列平教授等获奖的科学家表示祝贺。同样是在近日，另一则关于肿瘤免疫疗法的新闻也引起了许多关注：一支来自澳大利亚的科研团队通过小鼠模型，发现了用肿瘤免疫疗法治疗乳腺癌的潜在关键。这项重要研究登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面。
▲这项研究登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面
（图片来源：《Science Translational Medicine》）
▌ 全球女性中最常见的癌症
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。据统计，在包括美国在内的一些发达国家，随着寿命的不断延长，每8名女性中，就会有1名会罹患乳腺癌。由于并非所有的乳腺癌都能在早期得到诊断，许多患者在确诊时，疾病往往已经进入了中后期，治疗效果不容乐观。在这些乳腺癌中，有一类叫做“三阴性乳腺癌”的亚型。这些乳腺癌的肿瘤表面缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、以及人类表皮生长因子受体（HER2），因此常见的内分泌疗法或是抗HER2疗法对这类患者无能为力。
那么，肿瘤免疫疗法是否能治疗这类难治的乳腺癌呢？我们先来看看这种疗法背后的原理。目前，两类肿瘤免疫疗法药物广受关注：一类能靶向CTLA-4蛋白，一类能靶向PD-1/PD-L1通路。这两类药物也以“免疫检查点抑制剂”这一名称为人所熟知。顾名思义，“免疫检查点”是一类能对免疫系统进行自我检查，防止它过度激活的保护机制。正是由于这种保护机制的存在，人体的免疫系统才不会对自己的细胞、组织和器官进行攻击。然而，一些肿瘤细胞会利用这套机制，逃避免疫系统的监控与攻击，导致肿瘤在人体内疯狂生长。
▲多种分子会影响免疫系统对肿瘤进行攻击
（图片来源：《自然》）
可以想象，能抑制这些“免疫检查点”的药物，会擦亮免疫细胞的双眼，使它们不被肿瘤所麻痹，从而激活它们对肿瘤的杀伤能力，起到治疗癌症的效果。在肺癌、膀胱癌等癌症上，这些药物也证实了自己的潜力。至今，已有多款新药得到了美国FDA的批准上市。
但在乳腺癌的治疗上，这类突破性疗法却意外地收效甚微。为此，研究人员做出了一个假设——在其他种类的癌症中，肿瘤细胞往往会产生许多新的突变。这些突变就好像一个个“杀马特”造型，吸引了免疫细胞的注意。因此，免疫疗法在这种突变较多的癌症中，能取得不俗的战绩。然而乳腺癌则不是这样。“乳腺癌的肿瘤极少带有过量突变。”研究人员在论文中说道。这样的肿瘤细胞就好像是茫茫人海中走过的一名路人，很难引起免疫细胞的关注。
幸运的是，在三阴性乳腺癌里，研究人员发现了一个特性——这类癌症虽然不具有常见的几种治疗靶点，但却往往和BRCA突变有着关联。说起BRCA突变，关注娱乐动态的读者们想必不会陌生：这种突变会影响DNA的自我修复，导致DNA里出现错误，增加患癌的风险。好莱坞女星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）正是由于检测出自身携带的BRCA突变，才做了预防性的双乳切除术和卵巢切除术。
▲安吉丽娜·朱莉的选择一度曾引发热议
（图片来源：《自然》）
说到这里，一些读者朋友们可能发现了三阴性乳腺癌的治疗关键——乳腺癌难用免疫疗法治疗是因为肿瘤缺乏足够的新突变，但带有BRCA突变的三阴性乳腺癌，DNA发生突变的概率会上升。也许，这些新增的突变足以让免疫细胞更关注肿瘤，并让免疫疗法对乳腺癌产生效果。这也正是研究人员所设想的思路。
由于人们开展了大量乳腺癌的相关试验，研究人员能很快地从先前的数据中找到了支持这一思路的关键证据——在那些带有BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者中，从肿瘤部位分离出的浸润性T细胞要显著更多，表明免疫系统对这些肿瘤的反应更为强烈。此外，这些浸润性T细胞数量的增加，也和PD-1、CTLA-4等关键基因的表达呈正相关。这些数据表明，带有BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者，的确有潜力从肿瘤免疫疗法受益。
▲带有BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者，肿瘤浸润T细胞数量更多（左）
浸润T细胞数量和免疫疗法有关的一些关键基因也呈正相关
（图片来源：《Science Translational Medicine》）
为了确认这个假设，研究人员在罹患三阴性乳腺癌的小鼠中同时注射了抗PD-1的抗体以及抗CTLA-4的抗体，想了解两种肿瘤免疫疗法双管齐下的疗效。然而实验结果却让他们大失所望。和对照组相比，接受肿瘤免疫疗法的小鼠生存率竟然没有显著变化！
这些结果让研究人员百思不得其解：实验失败的原因是由于肿瘤免疫疗法的剂量不够？缺少了其他关键的因素？还是因为这个假设压根就是错的？从先前的资料中，研究人员找到了一个潜在的解释——目前，乳腺癌的标准疗法包括顺铂化疗。这一分子虽然结构简单，却在多种癌症的化疗中起到了很好的效果。与此同时，学界的主流观点认为，化疗杀死的一些肿瘤细胞，会将肿瘤的抗原释放到血液内，方便免疫细胞进行识别，这反过来会增强免疫疗法的效果。或许，为了治疗这种难治的乳腺癌，单纯使用免疫疗法是不够的。
▲“三管齐下”的肿瘤免疫组合疗法（粉色）
显著延长了三阴性乳腺癌小鼠的生存期
图片来源：《Science Translational Medicine》
果不其然。在把顺铂化疗与抗PD-1的抗体、抗CTLA-4的抗体结合起来后，患有三阴性乳腺癌的小鼠的病情得到了很好的控制，效果要远胜于单独使用顺铂化疗，或是两款免疫疗法抗体药物的组合。更有趣的是，这一良好的效果需要这3种成分的共同参与。研究人员也发现，单独使用顺铂化疗+抗PD-1的抗体，或是顺铂化疗+抗CTLA-4的抗体，都无法取得很好的疗效。小鼠的生存率与顺铂化疗相差无几。
“三阴性乳腺癌与其他类型的乳腺癌相比，无法从靶向疗法中得到类似的生存率改善，”这项研究的主要负责人之一Geoffrey J. Lindeman教授说到：“我们的研究表明，通过将抗PD-1、抗CTLA-4的免疫疗法与化疗相结合，能够让与BRCA1突变有关的肿瘤停止生长，并显著延长实验室模型动物的生存期。”
▲研究人员期待他们的发现能给未来的临床试验提供一个思路
（图片来源：《Science Translational Medicine》）
研究人员们相信，这项研究说明，也许将多种肿瘤免疫疗法与化疗相结合，能够在临床试验里为患者带来更好的疗效。目前，在所能搜索到的167项与三阴性乳腺癌治疗的临床试验中，只有3项同时涉及了抗PD-1药物与抗CTLA-4药物，尚有较大的开发空间。未来，这一领域的前景值得期待。
参考资料：
[1] Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer
[2] New treatment hope for women with BRCA1 breast cancers
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